De kerk van SS. Cosma e Damiano bezit een van de oudste apsismozaïeken in Rome. Hier is tevens de vindplaats van de Forma Urbis (stadsplattegrond uit de eerste eeuw na Christus). Terwijl in de maand december iedere kerk in Rome een spectaculaire kerststal heeft, toont deze kerk haar versie permanent in een ruimte rechts vóór in de kloostergang. De hal (vestibolo) tegenover de kerk zelf is tegen het Forum Romanum aangebouwd, waar zij de façade vormt van de tempel van Romulus. De kerk zelf is gewijd aan de tweelingbroers Cosmas en Damianus. Zij waren als arts werkzaam in Aegea (huidig Turkije). Hun grote populariteit en succesvolle bekering tot het christendom van vele burgers deed de prefect Lysias besluiten hen omstreeks het jaar 300 te laten onthoofden.
De kerk is gegrondvest op een oudere basiliek uit de zesde eeuw na Christus die gebouwd is in een van de bibliotheekzalen (de ‘Vredesbibliotheek’, Bibliotheca Pacis) van het Forum van de Vrede (Forum Pacis) van keizer Vespasianus (tegenwoordig bijna volledig verzwolgen onder de Via dei Fori Imperiali). In de zestiende eeuw zijn tijdens een verbouwing fragmenten gevonden van de Forma Urbis, een stadsplattegrond op 46 marmeren platen (in 1186 fragmenten), daterend uit de tijd van keizer Septimius Severus. De Forma Urbis (tegenwoordig in het Palazzo dei Conservatori) hing aan een wand van de kerk. Baanbrekend onderzoek danken wij aan Rodolfo Lanciani (Forma Urbis Romae, 1893-1901).
Het mozaïek in de apsis is een van de oudste koepelmozaïeken in Rome. Het werd ingewijd in 527. Afgebeeld is de figuur van Christus te midden van Petrus, Paulus, Cosmas, Damianus, Theodorus en paus Felix. De tweelingbroers worden door Petrus en Paulus naar God geleid. De tweelingbroer die rechts is afgebeeld heeft de medicijntas om zijn middel gegord. De bouwheer van de kerk, paus Felix IV (526-530), staat links van hen en houdt, zoals vaker in dit soort afbeeldingen, een model van de kerk vast. Onder de voorstelling van de heiligen is een band aangebracht met 12 schapen die de apostelen symboliseren. Zij dragen lange staarten die tot aan de grond reiken en hebben elk een andere uitdrukking in hun kop! Op de triomfboog voor de koepel staat een medaillon met het Lam Gods temidden van 7 kandelaars, 4 engelen en de symbolen van de evangelisten Mattheüs (gevleugelde engel, uiterst links) en Johannes (arend, uiterst rechts).
Het interieur en vooral het mozaïek hebben in 1632 veranderingen ondergaan (de vloer van de apsis kwam regelmatig onder water te staan en moest worden opgehoogd, dit ten koste van de mozaïeken die er lagen), maar zijn in 1660 gerestaureerd, waarbij de figuur van paus Felix een gedaanteverwisseling heeft ondergaan. De restauraties zijn uitgevoerd in opdracht van Urbanus VIII, een paus uit het geslacht van de Barberini; de wanden en het plafond dragen sindsdien het stemma met zijn familiewapen (drie bijen).