In oorsprong was de kerk een pelgrimshuis ♣, dat waarschijnlijk uit het jubeljaar 1350 dateert. Het echtpaar Jan en Katrien Peters uit Dordrecht zou aan dit B&B avant la lettre zijn begonnen. Net als de San Michele e Magno (“Friezenkerk”) bood het onderdak aan voornamelijk reizigers uit de Lage Landen. In de tweede helft van de 19de eeuw kwam de kerk onder de hoede van het Collegio Teutonico, een Duits priestercollege. De kerk bleef vele Nederlanders huisvesten die de priesteropleiding volgden.
In maart 2014 overigens kwam het college, dat vele financiële belangen in belendende panden heeft, slecht in het nieuws, toen het Antico Caffè della Pace met sluiting werd bedreigd. Over de huurprijs kon men het niet eens worden en er kwam zelfs de rechter aan te pas om duidelijkheid te scheppen. Lees bijv. het artikel in het nieuwsblad.be of het artikel op roma.repubblica.it.
Het was vooral de Brabantse kardinaal Willem van Enckenvoirt die in de Santa Maria dell’ Anima (“heilige Maria van de ziel”) voor de aanleg van het hoogaltaar en het grafmonument van paus Adrianus VI heeft gezorgd. Het rechter schip telt maar liefst acht kapellen, de bouw waarvan gefinancierd is door mecenassen vooral uit de Lage Landen en zuid-Duitsland. Kardinaal van Enckenvoirt ligt zelf begraven in zijn monument bij de hoofdingang.
Het bekendst is de kerk om het grafmonument van Adrianus VI, de Nederlandse paus. Hij had om twee redenen in Rome een slechte naam: hij was zuinig als een protestant en dronk geen wijn, maar… bier. Zijn eigenlijke naam luidde Adriaan Florensz Boeyens. Hij werd tot priester gewijd op 30 juni 1490, werd bisschop van Tortosa (Spanje) in 1516 en onder paus Leo X in 1517 tot kardinaal benoemd.
Hij werd tot paus verkozen op 9 januari 1522. Dit gebeurde na tien langdurige stemrondes; op voorstel van Giulio de’ Medici werd een kandidaat aangesteld die niet op het concilie aanwezig was. Zijn verkiezing tot paus kwam hem pas ter ore op 22 januari 1522. Twee maanden later, dat was op 12 maart, vertrok hij uit Vittoria in Spanje, waar hij pauselijk inquisiteur was. Na een lange reis bereikte hij Ostia op 28 augustus en reed op een ezel verder naar Rome, zoals is afgebeeld op het onderste reliëf op zijn grafmonument; dat was onder ongunstige voortekens, want de stad leed toen onder een pestepidemie. Drie dagen later ontving hij de pauselijke mijter.
In Rome werd hij bekend om zijn soberheid en slechte relatie met de bevolking. Een pasquinade (zie artikel over de sprekende beelden) noemt hem perfido come il mare, “verraderlijk als de zee”. Zijn slechte kennis van het Italiaans hielp ook niet mee. Hij gold niet als cultuurminnaar: meesterwerken uit de klassieke oudheid waren in zijn ogen slechts resten van het heidendom. Zijn zuinigheid valt echter ook te verklaren door de failliete inboedel die paus Leo X bij zijn dood had achtergelaten.
Adrianus VI was diverse keren in zijn leven ernstig ziek geweest en werd weer ziek op 5 augustus 1523 (waarschijnlijke oorzaak: nierfalen). Deze ziekte kwam hij niet meer te boven. Hij stierf in de vroege middag van 14 september van dat jaar en is amper een jaar als paus aan de macht geweest. Op zijn sterfbed wist hij nog de benoeming van Van Enckenvoirt tot kardinaal door te drukken ondanks fel protest van de andere kardinalen.
Zijn graftombe lag oorspronkelijk in de grotte Vaticane tussen die van Pius II en Pius III en droeg een opschrift met een duidelijke woordspeling:
Hic iacet impius inter Pios.
“Hier ligt een vromeloze tussen de Vromen.”
Eind november 1530 kreeg hij een graftombe in de Santa Maria dell’ Anima, met de inscriptie:
PROH DOLOR, QVANTVM REFERT IN QVAE TEMPORA VEL OPTIMI CVIVSQ[VE] VIRTVS INCIDAT
“Wat een verdriet! Hoe belangrijk is het in welke tijd het talent van zelfs de allerbeste valt.”
Dit is een variant op een citaat van de franciscaner monnik John van Wales († 1285), Bibliotheca Britannico-Hibernica s.v. Johannes: multum refert, ut inquit Plinius, in quae tempora ingenia incidant.
Voor de muziekliefhebbers: verscholen in een verre hoek van de kerk bevindt zich de kapel (met grafsteen) van Christiaan van der Ameijden (1530-1605) uit Oirschot, componist en zanger in het pauselijk koor van de Sixtijnse kapel. Hij was in 1574 toegetreden tot het broederschap van de Santa Maria dell’ Anima.